Introduktion

Glutamat är den primära excitatoriska neurotransmittorn i hjärnan och spelar en avgörande roll för inlärning, minne och synaptisk plasticitet. Det är dock viktigt att bibehålla stabila glutamatnivåer, eftersom både överdriven och bristfällig glutamataktivitet är kopplade till neurologiska och psykiatriska tillstånd såsom schizofreni, epilepsi och neurodegenerativa sjukdomar.

Glutation, en tripeptid bestående av glutamat, glycin och cystein, är mest känd för sina antioxidativa och avgiftande funktioner. Denna studie undersöker en ny roll för glutation som en reservoar för synaptiskt glutamat, vilket bidrar till att reglera excitatorisk neurotransmission.

Vad undersökte studien?

Denna studie undersökte om glutationcykeln bidrar till synaptisk glutamathomeostas genom att:

• Utvärdera glutamattillgången när viktiga enzymer i glutationcykeln hämmades.
• Mäta förändringar i "miniature excitatory postsynaptic currents" (mEPSCs) för att uppskatta synaptisk aktivitet.
• Jämföra rollen mellan glutationcykeln och glutamat-glutamin-cykeln, den primära kända källan till synaptiskt glutamat.

Med hjälp av farmakologiska hämmare och genetisk nedreglering testade forskarna om neuroner använder glutamat härlett från glutation för att upprätthålla neurotransmission när traditionella källor hämmas.

Resultat

Glutation är en källa till neuronalt glutamat

• När glutationcykeln stördes minskade de intracellulära glutamatnivåerna betydligt.
• Blockering av gamma-glutamyltransferas (GGT), ett enzym som frigör glutamat från glutation, reducerade synaptiska glutamatnivåer och minskade mEPSC-frekvensen, vilket indikerar en minskning av excitatorisk neurotransmission.
• Däremot orsakade hämning av glutationsyntes en ökning av glutamatnivåerna, vilket tyder på att cykeln dynamiskt reglerar glutamattillgången.
  

Glutationcykeln kompletterar glutamat-glutamin-cykeln

• Glutamat-glutamin-cykeln är den huvudsakliga källan till glutamat, men neuroner behåller förmågan att upprätthålla glutamatfrisättning när denna väg blockeras.
• När cykeln hämmades kemiskt upprätthölls excitatorisk transmission delvis genom glutamat härlett från glutation.
• Detta tyder på att glutation fungerar som reservkälla, särskilt vid begränsad tillgång till glutamat.

Modulering av glutationcykeln påverkar synaptisk excitabilitet

• Minskning av glutationnedbrytningen sänkte de synaptiska glutamatnivåerna, vilket ledde till minskad excitatorisk neurotransmission.
• Omvänt så resulterade uttömning av intracellulära glutationdepåer i en ökning av synaptiskt glutamat, sannolikt på grund av minskad användning av glutamat för antioxidativa funktioner.
• Dessa resultat tyder på att glutationmetabolismen aktivt reglerar synaptisk aktivitet, snarare än att fungera som ett passivt förråd.

Varför är detta viktigt?

Denna studie avslöjar en tidigare okänd funktion hos glutation i neurotransmission och visar att det fungerar som en reservoar av glutamat som kan mobiliseras för att upprätthålla synaptisk aktivitet. Resultaten tyder därför på att stimulering av glutationsyntes kan vara ett potentiellt terapeutiskt mål vid tillstånd kopplade till dysreglerad glutamatneurotransmission. 

Du hittar hela studien här.